Новости

Aug 01, 2023

Химически запрограммированный СТИНГ

Nature Communications, том 14, номер статьи: 4584 (2023) Цитировать эту статью 1786 Доступов 11 Подробности об альтернативных метриках Часто иммуносупрессивная микроокружение опухоли (TME) может препятствовать иммунитету

Nature Communications, том 14, номер статьи: 4584 (2023) Цитировать эту статью

1786 Доступов

11 Альтметрика

Подробности о метриках

Микроокружение опухоли (TME), часто оказывающее иммуносупрессивное действие, может препятствовать уклонению от иммунитета и ответу на терапию, блокирующую контрольные точки. Фармакологическая активация пути STING действительно создает иммунологически «горячий» TME, однако системная доставка может привести к нежелательным нецелевым воспалительным реакциям. Здесь мы создаем небольшую панель активируемых эстеразой пролекарств на основе структуры ненуклеотидного агониста STING MSA-2, которые впоследствии стабильно включаются в липосомальную везикулу для внутривенного введения. Фармакокинетические свойства и иммуностимулирующая способность пролекарств, доставляемых через липосомы (SAProsomes), улучшаются по сравнению со свободной лекарственной формой. Выполняя скрининг эффективности SAP-росом, включающих различные пролекарства, на моделях опухолей сингенных мышей, мы обнаружили, что превосходная терапевтическая эффективность зависит от улучшенной доставки в желаемые опухолевые и лимфоидные компартменты. Лучший кандидат, SAProsome-3, сильно стимулирует секрецию воспалительных цитокинов и создает противоопухолевый иммунный ландшафт. Примечательно, что при применении к мышиным моделям рака молочной железы или меланомы SAProsome-3 вызывает длительную ремиссию уже сформировавшихся опухолей и послеоперационную выживаемость без опухолей, одновременно уменьшая метастатическую нагрузку без значительной системной токсичности. Таким образом, наша работа подтверждает принцип более целенаправленной, более эффективной и безопасной терапии агонистами STING.

Иммунотерапия рака с использованием ингибиторов блокады иммунных контрольных точек (ICB) (например, антител против PD-1/PD-L1 и анти-CTLA-4) достигла замечательного клинического успеха, обеспечивая стойкий и долгосрочный терапевтический ответ при нескольких типах рака1. Однако только небольшая группа пациентов получает пользу от этого лечения2. Многие недоступные опухоли являются иммунологически холодными, характеризуются обильной инфильтрацией иммунных супрессоров и лишены инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, что позволяет им ускользнуть от иммунного надзора3,4. Следовательно, большинство видов рака демонстрируют подавляющую рефрактерность de novo к антителам ICB, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами5,6,7. Таким образом, ожидается, что эффективные иммунотерапевтические подходы, помимо тех, которые непосредственно нацелены на адаптивный иммунный ответ, принесут пользу большим популяциям пациентов с раком и, следовательно, крайне необходимы8,9,10,11.

Стимулятор генов интерферона (STING) представляет собой внутриклеточный сигнальный рецептор, который регулирует путь врожденного иммунитета и имеет решающее значение для инициации противоопухолевого иммунитета12. Фармакологическая активация STING посредством эндогенных циклических динуклеотидов (CDN), таких как 2',3'-циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP), что вызывает индукцию интерферонов типа I (IFN) и других провоспалительных цитокинов. Это дополнительно стимулирует активацию дендритных клеток (ДК) и перекрестную презентацию опухолевых антигенов, обращая вспять иммунную опустынивание опухоли13,14. Значительные усилия были сосредоточены на разработке производных CDN, имитирующих эндогенный cGAMP15,16,17. Однако эффективность этих агонистов значительно снижается из-за метаболической нестабильности и быстрого выведения из организма после системного введения. Терапевтическая доставка агонистов STING на основе CDN в цитозоль клеток-мишеней затруднена из-за высокой гидрофильности и отрицательного заряда молекулы18,19. Более того, внутривенное введение низкомолекулярных агонистов STING может вызвать неконтролируемую системную диссеминацию и широко распространенные воспалительные реакции20. Таким образом, текущие клинические испытания агонистов STING на основе CDN ориентированы на прямое внутриопухолевое введение, что ограничивает их клиническое применение пациентами с доступными солидными опухолями21,22. Однако стимуляция противоопухолевого иммунитета с помощью внутривенного системного режима дает заметное преимущество в устранении хирургически неоперабельных и особенно метастазирующих раковых поражений23. Вышеупомянутые проблемы спровоцировали исследования систем активации STING для проведения и быстрого расширения испытаний иммунотерапии для борьбы с раком. MSA-2 представляет собой недавно разработанный ненуклеотидный агонист, активирующий STING. Этот агент вводили перорально в исследованиях на животных, хотя низкая биодоступность при пероральном приеме и неадекватное проникновение в цитозоль могут ограничивать его противоопухолевую эффективность24. Мы предположили, что карбоксильная группа (10-ОН) молекулы MSA-2 может объяснять ее плохую совместимость с носителями лекарств и что эту ситуацию можно улучшить с помощью рациональной химической дериватизации.